Эффективность ингибиторов тирозинкиназы Брутона при лимфоме из клеток мантии с поражением центральной нервной системы: результаты мета-анализа

ВВЕДЕНИЕ

Лимфома из клеток мантии (ЛКМ) представляет собой редкий подтип (от 3 до 7 %) зрелоклеточной В-клеточной неходжкинской лимфомы с вариабельными клиническими характеристиками [1][2][3]. Основным патогенетическим событием в большинстве случаев ЛКМ является хромосомная транслокация t(11;14)(q13; q32), в результате которой образуется химерный транскрипт CCDN1:IGH, приводящий к гиперэкспрессии циклина D1 и последующей дисрегуляции клеточного цикла [4][5]. Несмотря на общую генетическую особенность, ЛКМ клинически и биологически гетерогенна и представлена как индолентными, так и агрессивными вариантами клинического течения [2][6].

Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) при ЛКМ отмечается редко, примерно в 1 % случаев в дебюте заболевания и 4 % при рецидиве [7][8], однако связано с экстремально плохим прогнозом и отсутствием единого стандарта лечения, что делает поиск эффективных методов терапии критически важным. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Bruton tyrosine kinase, ВТК) стали новым этапом в лечении ЛКМ, продемонстрировав эффективность и безопасность, уменьшая развитие резистентности индуцированной химиотерапевтическими программами терапии [9]. Способность ингибиторов ВТК преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [10][11][12][13] делает их перспективной терапевтической опцией для лечения пациентов с ЛКМ, сопровождающейся поражением ЦНС. Настоящее исследование представляет собой метаанализ эффективности использования ингибиторов ВТК в терапии ЛКМ с вовлечением ЦНС.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Источник данных

Для проведения метаанализа двумя авторами независимо друг от друга был выполнен систематический поиск исследований в базе данных PubMed. Текстовый запрос сформирован с использованием комбинаций терминов словаря медицинских предметных рубрик (MeSH Terms), ключевых слов и логических операторов: (”mantle cell lymphoma*” [Title/Abstract] OR ”mcl” [Title/Abstract] OR ”mantle cell lymphoma*” [Title/Abstract] OR ”lymphoma, mantle cell” [MeSH Terms]) AND (”central nervous system” [Title/Abstract] OR ”cns” [Title/Abstract] OR (”nerv*” [Title/Abstract] AND (”system*” [Title/Abstract] OR ”tissue*” [Title/Abstract])) OR (”spinal cord*” [Title/Abstract] OR ”brain” [Title/Abstract] OR ”nerv*” [Title/Abstract] OR ”cerebrospinal” [Title/Abstract] OR ”cerebrospinal fluid” [Title/Abstract] OR ”spinal fluid” [Title/Abstract] OR ”csf” [Title/Abstract] OR ”mening*” [Title/Abstract] OR ”lepto*” [Title/Abstract] OR ”paramening*” [Title/Abstract] OR ”perimening*” [Title/Abstract] OR ”encephal*” [Title/Abstract] OR ”leukoencephalopath*” [Title/Abstract] OR ”neuropath*” [Title/Abstract] OR ”ophth*” [Title/Abstract] OR ”optic*” [Title/Abstract]) AND (”involvement*” [Title/Abstract] OR ”infiltration*” [Title/Abstract] OR ”malformation*” [Title/Abstract] OR ”manifestation*” [Title/Abstract] OR ”complication*” [Title/Abstract] OR ”symptom*” [Title/Abstract] OR ”sign*” [Title/Abstract] OR ”syndrom*” [Title/Abstract] OR ”disease*” [Title/Abstract] OR ”feature*” [Title/Abstract])). Диапазон поиска охватывал период с 1 января 2013 года по 15 декабря 2024 года (дата поиска и последнего обращения к источникам данных), что обусловлено временем регистрации первого ингибитора BTK (ибрутиниба) для лечения лимфом, а также нарастающим объемом исследований в этой области. В анализ включались только статьи на английском языке, опубликованные в рецензируемых журналах. Нами рассматривались исследования, описывающие клинические исходы лечения ЛКМ с поражением ЦНС как в дебюте заболевания, так и в рецидиве или при прогрессировании. По причине отсутствия доступа, поиск в Embase не проводился. Все этапы анализа проводились в соответствии с рекомендациями PRISMA [14].

Критерии соответствия данных

Исследования, включенные в анализ, должны были соответствовать следующим критериям включения.

1. Тип исследования: клинические исследования, в том числе рандомизированные, проспективные или ретроспективные исследования, серии клинических случаев с ≥3 случаями, опубликованные на английском языке. Включение в метаанализ серий клинических случаев с числом участников 3 и более обосновано редкостью патологии, практической значимостью и уникальностью каждого случая, а также улучшением репрезентативности конечных данных.
2. Участники: пациенты с рецидивирующей и/или рефрактерной ЛКМ, получавшие по поводу поражения ЦНС ингибиторы BTK в монорежиме и/или в комбинации с иммунохимиотерапией, в том числе с интратекальным введением препаратов, старше 18 лет, независимо от пола, расы, региона проживания и социального статуса. Все включенные исследования должны были содержать данные о гистологической верификации ЛКМ, а также инструментально-лабораторное подтверждение поражения ЦНС (проточная цитометрия, радиологическое и гистологическое исследования).
3. Результаты: в исследованиях должна была быть представлена информация по крайней мере об одной из следующих конечных точек эффективности терапии: частота объективных ответов (ЧОО), частота полных (ПО) и частичных ответов (ЧО), значение отношения рисков (hazard ratio, HR) при наличии группы сравнения.

Для исключения исследований из анализа использовали следующие критерии.

1. Комментарии, редакционные статьи, протоколы клинических исследований, личные мнения и письма в редакцию.
2. Статьи на языке, отличном от английского, недоступность полнотекстовых версий исследований.
3. Исследования на животных.
4. Отчеты о случаях и серии случаев с числом пациентов < 3.
5. Статьи, не предоставляющие данные по основным результатам лечения.

Решения о включении или исключении принимались двумя авторами независимо друг от друга. В случае расхождений использовалось мнение третьего автора для достижения консенсуса.

Извлечение данных

Извлечение данных из включенных исследований осуществлялось двумя авторами независимо друг от друга с использованием заранее разработанной формы. Для каждого исследования собирали данные о характеристиках когорты (возраст, пол, стадия, количество пациентов), количестве линий терапии и варианте терапии поражения ЦНС (ингибиторы BTK или комбинированная иммунохимиотерапия), а также клинических исходах (ЧОО, ПО, ЧО и HR). Дополнительно регистрировались информация о дизайне исследования, его продолжительности, методах диагностики поражения ЦНС и времени с момента дебюта ЛКМ до поражения ЦНС. Конфликты в извлеченных данных разрешались путем обсуждения, при необходимости с привлечением всех авторов. Для проверки точности данных часть публикаций анализировалась повторно. Все данные заносились в таблицу для последующего анализа. В случаях, когда одни и те же или перекрывающиеся данные были представлены в нескольких исследованиях, включалось только самое последнее или самое качественное исследование.

Оценка качества

Нерандомизированные исследования (одногрупповые) оценивались с использованием Методологического индекса для нерандомизированных исследований (Methodological Index for Non-Randomized Studies, MINORS) [15]. Данный алгоритм специально разработан для оценки методологического качества и широко применяется в систематических обзорах. Для ретроспективных исследований без группы сравнения применялся контрольный список критической оценки серии случаев (Joanna Briggs Institute, JBI) [16] в связи с его способностью оценивать достоверность и обоснованность выводов таких исследований.

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводили с использованием R Statistical Software (v4.4.2; R Core Team 2024) [17]. Метаанализ выполнен с применением пакета meta (v8.0–1; Schwarzer 2024) [18][19]. Для оценки однородности результатов исследований использовался критерий χ² (Cochran’s Q‑test) с уровнем значимости p < 0,1, чтобы выявить гетерогенность. Степень неоднородности измерялась индексом I², где значения 0–25, 25–50, 50–75 и 75–100 % интерпретировались как низкая, умеренная, высокая и экстремальная гетерогенность соответственно.

При наличии значительной гетерогенности (I² ≥ 50 % или p ≤ 0,1) применяли модель случайных эффектов, тогда как для однородных данных (I² < 50 % или p > 0,1) использовали модель фиксированных эффектов. Для бинарных исходов, таких как ЧОО, ПО и ЧО, использовали объединенные значения с указанием 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). Коррекция непрерывности применялась при анализе данных с нулевыми частотами в одной из групп и составляла 0,5.

Анализ времени до события (ОВ) проводили с использованием объединенных значений HR с 95 % ДИ. Все тесты статистической значимости считались двусторонними, p < 0,05 принималось как уровень статистической значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Выбор и характеристика исследований

В результате поиска было найдено 395 статей, соответствующих ключевым запросам. После скринингового процесса в анализ было включено в общей сложности 6 публикаций. Все отобранные исследования являются ретроспективными, среди которых три отчета о серии клинических случаев [10][20][21] и три сравнительных исследования [22][23][24]. Процесс фильтрации исследований проиллюстрирован на рис. 1. Включенные публикации охватывали 170 больных ЛКМ с поражением ЦНС. Подробная характеристика включенных исследований указана в табл. 1.

Оценка качества

Три отчета о серии клинических случаев [10][20][21] были оценены с использованием контрольного списка JBI для серии случаев (табл. 2). Итоговые результаты показали, что одно исследование достигло 100 % по всем критериям, продемонстрировав высокое качество, тогда как две других работы характеризовались умеренным качеством (67–78 %).

Три сравнительных исследования [22][23][24] оценены с использованием MINORS (табл. 3). Итоговые баллы варьировали от 18 до 21 (максимальный балл — 21), что свидетельствует о высоком (≥75 %) методологическом качестве.

Четыре из шести (67 %) исследований продемонстрировали высокое методологическое качество, что подтверждает возможность включения их в метаанализ.

Эффективность

Только в двух исследованиях [23][24] был проведен регрессионный анализ Кокса в отношении ОВ и указаны значения HR. Метаанализ с суммарным количеством 158 пациентов продемонстрировал, что применение ингибиторов BTK у пациентов с ЛКМ и поражением ЦНС ассоциировано со снижением риска неблагоприятных исходов по сравнению с интратекальной и стандартной иммунохимиотерапией. В модели фиксированных эффектов объединенное значение HR составило 0,26 (95 % ДИ 0,13–0,52; z = –3,87; p = 0,0001), что указывает на снижение интенсивности риска на 74 %. Аналогичные результаты были получены в модели случайных эффектов, где HR составило 0,25 (95 % ДИ 0,11–0,60; z = –3,09; p = 0,002).

Уровень гетерогенности между исследованиями был умеренным (I² = 37,9 %; H = 1,27), а расчетные значения Q-критерия (1,61; p = 0,2045) свидетельствуют об отсутствии значительной статистической неоднородности. Тем не менее оценки гетерогенности следует интерпретировать с осторожностью из-за малого числа исследований. Для оценки τ² использовали ограниченную оценку максимального правдоподобия (restricted maximum-likelihood estimator), при этом значение τ² составило 0,1544, а τ — 0,3930. Анализ объединенного эффекта проводили методом обратной дисперсии (inverse variance method), что обеспечило надежные результаты при различной численности выборок включенных исследований (рис. 2).

Проведен метаанализ для оценки объединенного значения ПО у пациентов, получающих терапию ингибиторами BTK. В анализ включено 5 исследований [10][20][21][22][23], содержащих данные о 39 пациентах, из которых 16 достигли ПО. В модели фиксированных и случайных эффектов объединенный ПО составил 41,8 % (95 % ДИ 27,1–58,1 %) при минимальном значении гетерогенности между исследованиями (I² = 0,0 %; H = 1,00), что формально свидетельствует об отсутствии статистически выявляемой гетерогенности. Статистика Q (2,28; p = 0,6845) подтверждает однородность данных. Наибольший вклад в расчет объединенного эффекта внесло исследование Rusconi C. и соавт. (2022) [23], чей вес составил 67,4 % в обеих моделях. Оставшиеся исследования имели сопоставимые веса, варьировавшие от 7,5 % до 9,0 %. Индивидуальные значения ПО варьировали от 20 % [20] до 67 % [10]. Для индивидуальных исследований доверительные интервалы рассчитывались с использованием метода Клоппера–Пирсона (Clopper–Pearson), рис. 3.

Для анализа ЧО использовались данные тех же 5 исследований с включением 39 пациентов, у 16 из которых было отмечено достижение ЧО. Объединенное значение ЧО составило 36,2 % (95 % ДИ 22,0–53,2 %) как в модели фиксированных эффектов, так и в модели случайных эффектов. Несмотря на низкие значения статистической гетерогенности (I² = 8,1 %, H = 1,04), диапазон частоты ответа (ЧО) между исследованиями был крайне широким, что указывает на выраженную клиническую вариабельность: от 0 % (Hansen M.H. и соавт., 2021 [21]) до 80 % (Tucker D.L. и соавт., 2017 [20]), рис. 4. Статистика Q (4,35; p = 0,3602) также подтверждает отсутствие значимой неоднородности. В анализе была использована корректировка на непрерывность (Continuity correction) в исследованиях с нулевыми частотами с помощью поправки 0,5. Следует учитывать, что применение коррекции на непрерывность при малом числе событий может оказывать заметное влияние на итоговые оценки.

Объединенное значение ЧОО у пациентов, получающих терапию ингибиторами BTK, на основании результатов 5 исследований составило 74,95 % (95 % ДИ 57,77–86,75 %), в то время как в модели с случайными эффектами эта величина была несколько ниже — 73,82 % (95 % ДИ 52,17–87,94 %). Это указывает на умеренную вариабельность результатов, однако в целом эффект терапии был стабильным. Тест на гетерогенность показал значение Q = 5,04 (p = 0,2833) и значение I², равное 20,6 % (95 % ДИ 0,0–66,3 %), что свидетельствуют об отсутствии выраженной статистически выявляемой гетерогенности, однако интерпретация данного показателя ограничена малым числом исследований (рис. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Тирозинкиназа Брутона относится к семейству киназ Tec и была впервые описана Vetrie D. и соавт. в 1993 году как дефектный белок, ассоциированный с Х-сцепленной агамма-глобулинемией [25]. Эта киназа не связанна с рецепторами и локализуется в цитоплазме, экспрессируясь в различных клетках гемопоэтического ряда, преимущественно в B-лимфоцитах, тучных клетках и макрофагах [26]. Тирозинкиназа Брутона играет ключевую роль в развитии, созревании и дифференцировке незрелых B-клеток, а также в пролиферации и выживании зрелых B-лимфоцитов [27]. Кроме того, BTK является важным компонентом различных рецепторов B-клеток и участвует в модуляции внутриклеточных сигнальных путей, включая PI3K, MAPK и NF-kB [28].

Ингибирование BTK нарушает эти сигнальные каскады, ассоциированные сo злокачественными новообразованиями из B-клеток, и подавляет развитие опухолевых клеток. Поскольку ЛКМ принадлежит к В-клеточным типам неходжкинских лимфом, BTK представляет значительный интерес как терапевтическая мишень в связи с конститутивной активацией или амплификацией в опухоли [11], а их способность проникать через ГЭБ обуславливает использование ингибиторов BTK у пациентов с вовлечением ЦНС [10][12][13][29].

Ибрутиниб представляет собой пероральный, низкомолекулярный препарат, необратимо связывающийся с остатком цистеина (Cys-481) в каталитическом домене BTK. Это приводит к ингибированию активности BTK через блокирование его аутокиназной активности в положении Tyr-223 [30]. В 2013 году в США впервые был одобрен ибрутиниб у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной ЛКМ [31], который назначался в суточной дозе 560 мг до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности [32]. Однако в апреле 2023 года в США ибрутиниб был отозван для лечения ЛКМ и лимфомы маргинальной зоны [33]. Это решение, вероятно, связано с появлением альтернативных методов терапии, включая ингибиторы BTK нового поколения, такие как акалабрутиниб и занубрутиниб, которые могут обладать улучшенным профилем безопасности и эффективности.

Настоящее исследование представляет собой первый и к настоящему времени единственный метаанализ, посвященный оценке эффективности ингибиторов BTK у пациентов с ЛКМ и вовлечением ЦНС. Объединенные результаты позволили выявить значительное снижение риска неблагоприятных исходов, что подтверждает перспективность применения ингибиторов BTK в данной когорте пациентов.

В метаанализ включено 6 ретроспективных исследований с суммарным количеством 170 пациентов. Объединенные данные показали, что терапия ингибиторами BTK ассоциирована со снижением интенсивности риска неблагоприятных исходов на 74 % (HR 0,26; 95 % ДИ 0,13–0,52). Это подтверждается как в моделях фиксированных, так и случайных эффектов, с высокой степенью статистической значимости (p = 0,0001 и p = 0,002 соответственно). Эти данные подчеркивают значительный терапевтический потенциал ингибиторов BTK по сравнению с интратекальной и стандартной иммунохимиотерапией без ингибиторов BTK. Объединенные значения ПО и ЧО составили 41,8 % (95 % ДИ 27,1–58,1 %) и 36,2 % (95 % ДИ 22,0–53,2 %) соответственно, а совокупная величина ЧОО была 74,95 % (95 % ДИ 57,77–86,75 %). Наибольший вклад в расчет объединенных эффектов внесло исследование Rusconi C. и соавт. (2022) [23], что обусловлено самым большим размером выборки, относительно низкой вариабельностью данных и невысокими значениями стандартной ошибки.

Проведенный анализ имеет ряд ограничений. Во-первых, не включено ни одного проспективного рандомизированного клинического испытания, все исследования, вошедшие в анализ, являются ретроспективными. Во-вторых, небольшая численность выборки может ограничивать обобщение полученных результатов. Кроме того, отсутствие данных о долговременных результатах терапии ингибиторами BTK затрудняет оценку их долгосрочной эффективности. Включение небольших серий клинических случаев (< 5) может приводить к искажению результатов из-за возможной переоценки эффекта. Небольшое число пациентов увеличивает вероятность случайных ошибок, снижает точность расчетов и делает итоговые значения более подверженными влиянию отдельных исследований. Кроме того, при малом числе случаев высок риск публикационной предвзятости, так как небольшие исследования с отрицательными результатами реже публикуются. Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимой гетерогенности, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Тем не менее проведенный анализ позволяет сделать определенные выводы, представленные в заключении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование ингибиторов ВТК у пациентов с ЛКМ и вовлечением ЦНС снижает риск неблагоприятных исходов по сравнению с интратекальной и стандартной иммунохимиотерапией. Эти препараты продемонстрировали более высокую частоту объективных ответов по сравнению с традиционными подходами. Результаты были стабильными независимо от модели метаанализа. Однако необходимо учитывать, что большинство включенных исследований были ретроспективными, а их выборки — небольшими, что ограничивает статистическую мощность анализа.

Несмотря на выраженный терапевтический эффект ингибиторов ВТК, общие клинические исходы у пациентов с вовлечением ЦНС остаются неудовлетворительными. Частота рецидивов заболевания остается высокой, а показатели ОВ и выживаемости без прогрессирования — низкими. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований для разработки более эффективных терапевтических стратегий, включая улучшение диагностики, внедрение комбинированных схем лечения и терапию на основе клеток с химерными антигенными рецепторами.

Таким образом, ингибиторы ВТК можно рассматривать как важный компонент лечения ЛКМ с поражением ЦНС, однако их применение не решает всех проблем, связанных с особенностями течения заболевания. Улучшение клинических исходов требует продолжения изучения новых подходов, а также проведения проспективных рандомизированных исследований с более высокими уровнями доказательности.

ВКЛАД АВТОРОВ / AUTHORS CONTRIBUTIONS

С.В. Волошин и Е.О. Куневич разработали концепцию и дизайн исследования. Е.О. Куневич и М.А. Михалева осуществляли сбор и обработку данных. Е.О. Куневич, М.А. Михалева, Н.Н. Немсцверидзе и С.В. Волошин проводили анализ и интерпретацию данных. Все авторы принимали участие в подготовке рукописи. С.В. Волошин и С.М. Алексеев обеспечивали административную поддержку исследования. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Sergey V. Voloshin and Evgenii O. Kunevich developed the study concept and design. Evgenii O. Kunevich and Mariia A. Mikhaleva performed data collection and processing. Evgenii O. Kunevich, Mariia A. Mikhaleva, Nadezhda N. Nemstsveridze, and Ssergey V. Voloshin conducted data analysis and interpretation. All authors contributed to manuscript preparation. Sergey V. Voloshin and Sergey M. Alekseev provided administrative support. All authors approved the final version of the manuscript.