Неходжкинские лимфомы — большая гетерогенная группа заболеваний, в среднем ежегодно ими заболевают 18 и погибают 5 человек на 100 тысяч населения, при этом доля тех, у кого заболевание диагностируется на I стадии (AnnArbor), составляет 21 % с относительной 5-летней выживаемостью в 87 % [1]. Совершенно иначе обстоят дела в подгруппе первичных кардиальных лимфом (ПКЛ), представительство которых изолировано перикардом и сердцем [2], а также при сочетанных поражениях сердца и других органов [3].

Так, при ПКЛ медиана общей выживаемости колеблется в пределах 2 лет [4], что обусловлено бессимптомным течением на раннем этапе опухолевого роста и поздней диагностикой. Средний возраст пациента составляет 63 года [5]. Наиболее распространенным гистологическим типом среди ПКЛ является диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ). Первичная диагностика основывается на методах инструментальной визуализации, наиболее часто в качестве первичного скрининга используется эхокардиография [5][6].

У пациентов могут наблюдаться признаки сердечной недостаточности, аритмии или тампонады сердца, и обычно требуется срочное лечение. На данный момент нет общепризнанных четких рекомендаций по лечению ПКЛ. Основными методами являются иммунохимиотерапия, за которой следуют малоэффективные хирургические методы лечения и лучевая терапия [7][8][9].

В данной статье мы представляем успешный опыт иммунохимиотерапии прижизненно установленной первичной кардиальной диффузной В-крупноклеточной лимфомы с применением мультидисциплинарного подхода на диагностическом этапе с акцентом на важность своевременной диагностики заболевания.

Пациентка П., 68 лет, поступила в кардиологическое отделение ЛОКБ в январе 2022 года с жалобами на одышку при небольшом ускорении темпа ходьбы, неритмичное учащенное сердцебиение, отечность нижних конечностей, которые продолжались с декабря 2021 г.

В анамнезе отмечены подъемы артериального давления (АД) более 140/90 мм рт. ст. в течение последних 10 лет. Максимальное АД — 150/100 мм рт. ст., адаптирована к АД 130/80–90 мм рт. ст. Из препаратов ежедневно принимает лозартан в дозировке 25 мг в сутки. Одышка при ускорении ходьбы в течение последнего года. Помимо этого, пациентка длительное время страдает аутоиммунным тиреоидитом, медикаментозно компенсированным приемом L-тироксина в дозировке 25 мкг в сутки. С 2014 г. принимает метотрексат в дозировке 15 мг в неделю, в рамках терапии серопозитивного ревматоидного полиартрита.

В ходе комплексного обследования получены следующие данные:

В результате обследования был установлен клинический диагноз. Основное заболевание: Кардиомиопатия смешанного генеза. Ишемическая болезнь сердца. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (75 % стеноз ПКА, КАГ от 04.02.2022). Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск сердечно-сосудистых осложнений «очень высокий». Целевой уровень АД 130–139/70–79 мм рт. ст. Новообразование правого предсердия неуточненного генеза. Осложнения: Персистирующая (от 10.01.2022) форма фибрилляции предсердий (HAS-BLED — 2 балла, CHA2DS2-VASc — 4 балла). Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), IIA стадии (по классификации 2025 года соответствует I стадии), III функционального класса. Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии в декабре 2022 г.

В ходе лечения была выполнена медикаментозная кардиоверсия с последующим постоянным приемом бисопролола. В дальнейшем нарушения ритма отмечены не были.

Далее пациентке была проведена ПЭТ/КТ всего тела с 18-ФДГ в правом предсердии, которая выявила объемное образование с бугристыми контурами с вероятным распространением на левое предсердие (рис. 9), при нативном исследовании изоденсно, ткани сердца, границы недифференцированы (рис. 10), охватывает верхнюю полую вену и восходящую часть аорты, распространяется на нижнюю полую вену, имеет неоднородную структуру (рис. 11), сцинтиграфически размерами 120×75×102 мм, неравномерно поглощает радиофармпрепарат (РФП). В перикарде по передней поверхности сердца определяется свободная жидкость толщиной слоя до 8 мм. Без накопления РФП. Отмечается перикардиальный узел 18×21 мм с гиперфиксацией РФП.

С учетом полученных данных была выполнена эндокардиальная биопсия образования с последующим гистологическим исследованием, по результатам которого диагностированы фрагменты опухоли с диффузным типом роста, состоящие из крупных умеренно полиморфных лимфоидных клеток по типу иммунобластов. Клетки опухоли диффузно экспрессируют CD45, CD20, Bc12, около 40 % клеток экспрессирует Bc16, около 80 % клеток экспрессируют MuMI. Отсутствует экспрессия CD10. В фоновом инфильтрате присутствуют Т-лимфоциты, выявляемые в экспрессии с CD3, единичные Cyclin D1+ клетки. Индекс пролиферативной активности по Ki-67 не менее 80 %. Негативная реакция на CKAE1/AE3, CD31, CD34. Заключение: Морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствует диффузной крупноклеточной В-клеточное лимфоме, non-GCB подтип (ИГХ CD20, MUM1 положительны. CD5, Cyclin D1 — негативны) (рис. 12).

После получения результатов гистологического исследования пациентка была госпитализирована в гематологическое отделение ЛОКБ. В клиническом и биохимическом анализе крови значимых изменений выявлено не было. Аспирационная биопсия костного мозга с последующим цитогенетическим и молекулярно-генетическим исследованием не выявила признаков поражения лимфомой.

По данным эхокардиографии, выявлено образование, занимающее всю полость правого предсердия, размерами 63×95 мм, также достоверно нельзя была исключить образование в правом желудочке 42×25 мм. Фракция выброса — 67 %. Эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) также не выявило признаков поражения лимфомой.

При повторном выполнении КТ с внутривенным контрастированием выявлена отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования (113×100 мм), увеличения размеров паракардиального лимфатического узла (18×26 мм).

В рамках терапии первой линии пациентке была начата иммунохимиотерапия (ИХТ) по схеме R‑CHOP (ритуксимаб 375 мг/м² в/в день 1, циклофосфан 750 мг/м² в/в день 1, доксорубицин 50 мг/м² в/в день 1, винкристин 2 мг в/в день 1, преднизолон 100 мг внутрь дни 1–5) каждые 21 день. В течение трех месяцев проведено 4 цикла ИХТ по схеме R‑CHOP.

Помимо этого, в течение первых 4 циклов применялось интратекальное введение стандартного триплета (метотрексат, цитозар, преднизолон) с целью профилактики поражения ЦНС.

Для оценки эффективности ИХТ после 4 циклов были выполнены компьютерная томография с в/в контрастированием, которая показала редукцию объема опухоли на 69 % от исходного (72×53 мм против 113×100 мм) (рис. 13 и 14) и эхокардиограмма, которая обнаружила в полости правого предсердия 2 небольших образования размерами 12×7 мм и 10×7 мм.

Согласно критериям эффективности терапии (LUGANO) после 4 циклов ИХТ было констатировано достижение частичной ремиссии.

В течение следующих 2,5 месяца было проведено еще 4 цикла ИХТ по той же схеме.

По результатам проведенных 8 циклов лечебной программы при эхокардиографии визуализировано 2 небольших образования размерами 6×7 и 6×9 мм в полости правого предсердия и сохранная фракция выброса ЛЖ. Положительная динамика в виде уменьшения опухолевой массы на 90 % от исходной также была отмечена по результатам КТ с в/в контрастированием. ПЭТ/КТ всего тела с 18-ФДГ продемонстрировала метаболически активное образование в правом предсердии (11×21 мм SUV 3,4 — 4 балла по Deauville) (рис. 15).

По результатам проведенного лечения и комплексного обследования у пациентки отмечен субтотальный регресс опухолевого образования. Вместе с тем полный метаболический ответ достигнут не был.

В ходе проведения лечения отмечены следующие проявления токсичности.

Нейтропения 4-й степени (максимальная длительность 4 дня после 1 цикла ИХТ), персистирующая тромбоцитопения 2-й степени.

Инфекционная: цистит после 5-го курса R‑CHOP.

Дополнительно на этапе между первым и вторым циклом ИХТ совместно с кардиологами проводилась коррекция нарастающей сердечной недостаточности вследствие ремоделирования функции сердечной мышцы, обусловленной распадом большого объема внутрисердечной опухоли, — добавлялась терапия сердечными гликозидами (дигоксин), в дальнейшем от их приема удалось уйти без нарастания проявлений сердечной недостаточности. Также проводилась терапия ТЭЛА мелких ветвей, диагностированная до момента верификации лимфомы, в виде приема апиксабана. После разрешения проявлений ТЭЛА пациентка оставлена на приеме препарата в профилактических дозах.

После завершения специфической терапии пациентка была выписана под амбулаторное наблюдение гематолога. Последующая оценка эффективности проведенного лечения была выполнена через полтора года после завершения специфической терапии.

По результатам МРТ сердца визуализируемое ранее внутрипросветное опухолевое образование по латеральной стенке правого предсердия на момент исследования не определялось (ранее 26×20×23 мм). Визуализировался поток регургитации через митральный клапан. Данных за отек и гипертрофию миокарда ЛЖ получено не было. После контрастного усиления, в отсроченную фазу, убедительных данных о наличии участков задержки вымывания контрастного препарата в структуре миокарда левого желудочка получено не было. Была отмечена дилатация и снижение глобальной сократимости обоих желудочков (со снижением ФВ); дилатация предсердий; невыраженного гидроперикарда.

ПЭТ/КТ всего тела с 18-ФДГ показало, что в правом предсердии по латеральной стенке определяется частично обызвествленный участок размерами 9×22 мм без признаков метаболической активности (1 по Deauville).

Констатирована полная ПЭТ-негативная ремиссии заболевания.

В настоящее время состояние пациентки удовлетворительное без проявлений хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Первичные кардиальные лимфомы — это НХЛ, при которых в первую очередь поражается сердце и/или перикард, при этом, как правило, большая часть опухоли располагается внутри перикарда [10].

Наиболее распространенным гистологическим типом среди ПКЛ является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ), которая встречается в 80 % детектируемых случаев. Обычно она поражает иммунокомпрометированных пациентов мужского пола, средний возраст которых составляет 60 лет [5].

Клинические проявления зависят от множества факторов, среди которых расположение опухоли, ее размер, степень инвазии, уровень диссеминации [11]. Помимо симптомов, характерных для лимфом (В-симптомы опухолевой интоксикации), пациенты могут страдать от проявлений ХСН. Важно помнить, что пациенты с нарушениями ритма имеют более высокие риски прогрессирования заболевания. В нашем случае появление В-симптомов отмечалось уже в ходе диагностического этапа.

В случае подозрения на ПКЛ первичным методом визуализации опухоли с хорошим уровнем детектирования является трансторакальная эхокардиография [11][12][13]. К характерным признакам поражения при лимфоме можно отнести наличие опухолевого образования в просвете правого предсердия (как наиболее частое место локализации опухоли), гипертрофию правого или левого желудочка и гипо- или акинетические области, где растет инфильтративная опухоль. При инвазии в стенку сердца опухоль способна менять и изменять эпикардиальные и эндокардиальные границы, а также окружать перикардиальные сосуды [10]. Правые отделы сердца поражаются наиболее часто [13][14].

Более сложным и менее доступным можно считать транспищеводную эхокардиографию — однако это метод сопряжен с риском из-за соприкосновения пищевода с перикардиальной сумкой и сердцем. В связи с этим данный метод нами использован не был. Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) является неспецифическим маркером при ПКЛ [13]. Однако в нашем случае уровень ЛДГ оставался в пределах нормальных значений.

За счет высокого разрешения компьютерная томография также может быть полезной для визуализации опухолевого объема с целью стадирования лимфомы.

Наиболее точным методом визуализации является МРТ сердца, которое также было использовано по завершении терапии.

Для оценки метаболической активности опухоли необходимо выполнение ПЭТ, желательно в дебюте и по завершении лечения. Более того, есть данные, что ПЭТ обнаруживает клинически бессимптомное поражение сердца, что может значимо влиять на сроки начала терапии [15][16]. Хотелось бы отметить, что достижение ПЭТ-негативной ремиссии возможно даже после основной линии терапии, как случилось в нашем случае, что может быть связано с физиологическим накоплением радиофармпрепарата в миокарде.

Однако, несмотря на наличие большого числа методов визуализации, в том числе доступных в короткие сроки, первичные кардиальные лимфомы все еще имеют достаточно длительный период верификации ввиду низкого индекса диагностической гипотезы в стандартной рутинной практике и быстрого развития неблагоприятных исходов заболевания [10][12].

При выборе первой линии терапии учитывались накопленные данные, опубликованные в различных источниках. Так, хирургические методы или лучевая терапия не рассматривались в качестве потенциальной опции лечения ввиду наличия данных в пользу их низкой эффективности и отсутствия положительного влияния на выживаемость [8]. С момента появления первого терапевтического анти-CD20-моноклонального антитела (МКАТ) (ритуксимаб) общая выживаемость у пациентов с В-НХЛ улучшилась, и первичные кардиальные лимфомы не были исключением. Добавление ритуксимаба к стандартным схемам химиотерапии оправданно и значимо увеличивает общую выживаемость [15].

Выбор химиотерапевтического лечения в нашем случае основан на мировых данных, так большая часть пациентов c ПКЛ получают лечение по схеме R‑CHOP, также имеются сведения об успешном использовании терапии по протоколу R-EPOCH и схем с гемцитабином [15][16][17][18]. Учитывая изначальный опухолевый объем, хорошую переносимость, было принято решение о проведении 8 циклов ИХТ, при этом доза доксорубицина не редуцировалась. Для выявления ранних осложнений предлагается междисциплинарный подход с участием врачей различных специальностей (кардиолога, гематолога, кардиохирурга, специалистов функциональной и лучевой диагностики). Важную роль играет выбор инструментального способа визуализации состояния и функциональной активности сердца. В процессе терапии особое внимание необходимо уделять мониторингу проявлений ХСН, аритмий, ТЭЛА как наиболее частых причин смерти пациентов [6][8]. Необходимо помнить, что даже после завершения основного этапа лечения и достижения полной ремиссии пациенты имеют высокие риски рецидива и должны находиться под диспансерным динамическим наблюдением.

Благодаря мультидисциплинарному подходу в нашем случае удалось выявить и купировать тромботические осложнения на начальном этапе ведения пациента.

Первичные лимфомы сердца крайне редки, составляют примерно 1–3 % от всех опухолей сердца и еще меньше от ДВККЛ всех локализаций. Очень важно установить ранний диагноз и как можно скорее начать лечение, так как это влияет на результаты, немаловажную роль играет мультидисциплинарный подход к терапии таких пациентов. С момента появления ритуксимаба общая выживаемость пациентов выросла. Отсутствие вовлечения ЛЖ и наличие аритмий связаны с улучшением выживаемости. Оптимальным выбором терапевтической тактики является ИХТ с добавлением анти-CD20-МКАТ, предпочтительный режим R‑CHOP или R-CHOEP. Хирургические методы и дистанционная радиотерапия не связаны с улучшением общей выживаемости.

Горень Л.Н., Соловьев В.В., Яковлев В.В. — разработали концепцию статьи и принимали участие в написании исходного текста статьи; Горень Л.Н., Львов В.Э., Успенская О.С. — участвовали в редактировании текста статьи; Бессонова Н.А., Горень Л.Н — осуществляли сбор клинического материала, принимали участие в кардиологическом этапе лечения пациента; Рябыкина О.Е., Успенская О.С. — осуществляли сбор клинического материала и участвовали в гематологическом этапе лечения пациента. Все авторы утвердили окончательную версию публикации.

Lyubov N. Goren, Viktor V. Solovyov, Vladimir V. Yakovlev — developed the concept of the article and participated in writing the source text of the article; Lyubov N. Goren, Vadim E. Lvov, Olga S. Uspenskaya — participated in editing the text of the article; Nina A. Bessonova, Lyubov N. Goren — collected clinical material, participated in participation in the cardiological stage of the patient’s treatment; Olga E. Ryabykina, Olga S. Uspenskaya — collected clinical material and participated in the hematological stage of the patient’s treatment. All the authors have approved the final version of the publication.