Рецидивирующий полихондрит (РП) — это редкое системное воспалительное заболевание, поражающее в первую очередь хрящевые структуры ушей, носа и трахеобронхиального дерева, суставов, а также ткани, богатые протеогликанами, — глаза, сосуды, внутреннее ухо и сердечно-сосудистую систему [1]. Поскольку РП является очень редким заболеванием, распространенность которого оценивается всего в несколько случаев на миллион [3][4], оно остается недостаточно изученной областью и плохо диагностируется из-за низкой осведомленности врачей. На сегодняшний день отсутствуют международные и российские клинические рекомендации (КР) по ведению пациентов с РП, что тоже существенно осложняет диагностику и лечение этой патологии.

Первый случай РП был описан в 1923 году Jaksch-Wartenhorst, но этому заболеванию уделялось мало внимания до 1960-х годов, когда Pearson и др. [4] ввели название «рецидивирующий полихондрит». Критерии классификации РП Michet и др. [5] требуют наличия доказанного воспаления по крайней мере в двух из трех хрящей ушной раковины, носа или гортани-трахеи или доказанного воспаления в одном хряще плюс два других признака, включая воспаление глаз, вестибулярную дисфункцию, серонегативный воспалительный артрит или потерю слуха.

РП наблюдается в основном у взрослых пациентов среднего возраста, но встречаются случаи болезни у очень юных и пожилых людей [6]. Поражаются все этнические группы. В США частота РП составляет 1 случай на 3,5 млн жителей [7].

РП — хроническое заболевание с волнообразным течением. Точная причина РП до сих пор неизвестна, но заболевание рассматривается как иммуноопосредованное [8], поскольку существует хорошо документированный «перекрест» РП с другими ревматическими и аутоиммунными заболеваниями [9]. РП тесно связан с аллелем DR4 человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), и у пациентов с РП были продемонстрированы различные иммунные реакции, направленные против компонентов хряща.

При РП вовлечение респираторного тракта отмечается у 20–50 % больных [10]. Респираторные симптомы в 50 % наблюдений помогают установить правильный диагноз. I. Dion и соавт. [11] проанализировали данные 142 пациентов с РП, обнаружили его трахеобронхиальный вариант в четверти случаев, преимущественно у больных молодого возраста. Поражение гортани проявляется болью и воспалением на уровне выше щитовидной железы, сопровождается дисфонией, афонией и охриплостью голоса и приводит к ларингомаляции или стенозу, которые обусловливают появление одышки при вдохе. Развиваются воспаление и деструкция хряща, что приводит к трахео- и бронхомаляции. Костно-стернальный хондрит встречается у 35 % пациентов с РП. Его наличие также вызывает нарушение дыхания в результате полной хрящевой деструкции [12][13]. РП может привести к внезапной смерти вследствие спазма гортани или трахеи или острого отека при выраженном воспалительном процессе. Прогноз ухудшает повышенная частота инфекций нижних дыхательных путей, которые нередко сочетаются с наличием бронхоэктазов [14].

Заболевание особенно трудно распознать на ранней стадии при отсутствии типичного поражения хряща. Часто диагностическая задержка связана с отсутствием поражения уха, носа или суставов [15]. Ранними признаками РП в таких случаях могут быть перемежающийся артрит или поражение глаз, такое как эписклерит и склерит, что может указывать на необходимость поиска РП. Однако даже при наличии воспаления наружного уха сначала часто подозревают инфекцию, местную травму, укус насекомого и узловой хондродерматит завитка ушной раковины (болезнь Винклера).

В крупном исследовании поражение аорты, состоящее из аневризм или дилатации, в основном грудной и брюшной аорты, выявлено в 6,4 % случаев наблюдения за 2 года [16]. Более раннее исследование показало, что при РП необходимо тщательное сосудистое наблюдение и что в некоторых случаях может потребоваться повторное исследование [17]. В серии исследований до 22 % пациентов имели сердечную вальвулопатию, обычно нетяжелую [18]. Периодическая эхокардиография может обнаружить прогрессирование вальвулопатии, несмотря на кажущееся благополучие РП [19].

Наличие поражения почек является спорным вопросом при РП, поскольку в большинстве случаев правильным диагнозом является не РП, а гранулематозный полиангиит или микроскопический полиангиит.

Поражение кожи неспецифично, включает нейтрофильный дерматоз, кожный васкулит, узелки, афты, поверхностный венозный тромбоз и т. д. Хронические поражения кожи чаще встречаются у пациентов с поздним началом РП и связаны с МДС [20].

Диагноз РП в основном клинический, следует проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), Т-клеточная лимфома, саркоидоз и т. д. Известна ассоциация РП с другими системными заболеваниями соединительной ткани: системная красная волчанка, синдром Шегрена, васкулит, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, спондилоартрит, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит и другие. При постановке диагноза необходима базовая оценка для оценки активности заболевания, поражения органов и повреждения заболевания, а также для выявления потенциально связанных заболеваний. Типичная базовая оценка должна включать оториноларингологические и офтальмологические обследования, сердечно-сосудистый скрининг на наличие вальвулопатий и поражение аорты, легочную оценку, тестирование функции почек, тестирование на антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела (ANCA).

На сегодняшний день существует реальная потребность в валидированных диагностических биомаркерах при РП, а также маркерах, прогнозирующих активность заболевания, поражение конкретных органов или прогноз. Специфичных для РП лабораторных анализов на сегодняшний день нет. Воспалительный синдром присутствует более чем у 60 % пациентов, но не является постоянным во время обострений [15]. В нескольких исследованиях были зарегистрированы антинуклеарные антитела (АНА) без особой специфичности и ANCA, в основном атипичные при иммунофлюоресценции, без специфичности к протеиназе 3 (PR3) или миелопероксидазе (MPO) [15]. Потенциальные кандидаты на роль биомаркеров — антитела к коллагену II типа и антитела к матрилину I типа — не являются ни чувствительными, ни достаточно специфичными [21]. Более того, биопсия хряща положительна только в двух третях случаев и не показывает никаких специфических изменений [15], поэтому ее дополнительная ценность для диагностики ограниченна.

Сообщалось, что несколько потенциальных маркеров активности заболевания, таких как антитела к коллагену II типа, антитела к антиматрилину I, другие аутоантитела, нацеленные на коллагеновые структуры (сывороточный хрящевой олигомерный матричный белок, мочевой коллагеновый неоэпитоп II типа) или интерферон-гамма, интерлейкин (ИЛ)-12 и ИЛ-2, а также сывороточный растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1 (sTREM-1), выявляются при обострении РП [22]. Ни один из них не вошел в клиническую практику.

Смертность при РП более чем вдвое выше по сравнению с общей популяцией; наиболее частыми причинами смерти являются респираторные, сердечные и гематологические поражения [22]. В кластерном анализе когорты были описаны три фенотипа с различными проявлениями: гематологическая форма (в 10 % случаев), респираторная форма (в 25 %) и легкая форма с хорошим прогнозом (около 65 % случаев) [11]. Некоторые осложнения, такие как аортит, васкулит или анемия, являются неблагоприятными прогностическими факторами [11]. Кроме того, мужской пол ассоциируется с худшим прогнозом и более высокой распространенностью увеита, потери слуха, вестибулярных расстройств, а также большей необходимостью в пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом [22–24].

Лечение РП не разработано. Терапевтические подходы основываются на опыте врача, описаниях случаев в медицинской литературе и сотрудничестве между пульмонологами, ревматологами, офтальмологами и др. Терапия выбирается в соответствии с клинической картиной и ее тяжестью и зависит от типа поражения органов (табл. 1). Незначительный носовой или ушной хондрит может отвечать на нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, колхицин или дапсон [25]. Традиционные противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (cDMARDs), используются в качестве глюкокортикоид-сберегающих средств или в случаях более тяжелого заболевания: метотрексат, азатиоприн, циклоспорин, лефлуномид, микофенолата мофетил, циклофосфамид и т. д., иногда в ступенчатой терапии [25]. Клинических исследований генно-инженерных биологических препаратов при РП не было опубликовано. В недавней французской серии [26] биологические препараты, используемые для лечения РП, включали ингибиторы фактора некроза опухоли (среди которых адалимумаб, как было показано, имеет наибольшую эффективность), тоцилизумаб, анакинру, ритуксимаб и абатацепт. Поразительно, но только 2/3 пациентов отреагировали на лечение в течение 6 месяцев, а полный ответ наблюдался в 19 % случаев.

Лечение поражения глаз имеет наибольшее значение, поскольку некротизирующий склерит обычно ассоциируется со значительным нарушением жизнедеятельности и может привести к перфорации глаза. Пациентов следует как можно раньше направлять к офтальмологу, поскольку при раннем начале местной и системной терапии можно избежать дальнейших осложнений. В то время как легкие случаи, такие как эписклерит, можно лечить с помощью местной терапии, наиболее тяжелые случаи обычно требуют агрессивного системного лечения, такого как инфузии глюкокортикоидов и циклофосфамида. Также сообщалось о случаях некротизирующего склерита, леченного биологическими препаратами (инфликсимабом или адалимумабом) [27]. Eсть и сообщения об использовании цианоакрилатного клея для восстановления периферических перфораций роговицы [28].

Лечение поражения дыхательных путей зависит от его проявления и тяжести. Примерно в 25 % случаев развивается ларинготрахеальная стриктура [29]. Следует выявлять ранние признаки трахеобронхомаляции. Сужение трахеи можно устранить с помощью трахеостомии, бужирования трахеи, стентирования и реконструктивной хирургии. Однако неясно, не усугубляют ли эти процедуры течение РП, так как они могут привести к воспалению дистальных дыхательных путей [21]. Из-за риска перфорации трахеи легочная фиброскопия, как правило, настоятельно не рекомендуется при РП. При крайней необходимости процедура должна проводиться только очень опытными специалистом с поддержкой отделения интенсивной терапии. Реконструктивная хирургия носа имеет противоречивые результаты; в основном предпочтительны костные трансплантаты (череп или подвздошная кость), поскольку общий хрящ может воспалиться после травмы; однако L-образный реберный хрящ успешно применялся при ремиссии заболевания под прикрытием иммунодепрессантов.

Лечение артрита также не систематизировано. В большинстве случаев эпизоды артрита являются самокупирующимися и неэрозивными и его возникновение не совпадает с другими признаками заболевания. Могут быть вовлечены реберно-хрящевые, грудинно-ключичные и рукояточно-грудинные суставы, а также периферические крупные и мелкие суставы, иногда асимметрично [30]. При тяжелом артрите могут потребоваться cDMARD, иногда в сочетании с биологической терапией.

Поражение хрящей различной локализации, а также других органов и систем может привести к развитию тяжелых осложнений. Часто диагноз устанавливается на позднем этапе, когда происходит инвалидизация больного. Своевременное выявление болезни и назначение адекватного лечения позволяет существенно улучшить прогноз пациентов, страдающих рецидивирующим полихондритом.

Представляем описание клинического случая рецидивирующего полихондрита с развитием тяжелого панувеита.

Пациент Г., 60 лет, поступил в стационар с жалобами на осиплости голоса, нарушение дыхания, боли в горле, боли в грудной клетке, выраженные боли во всех отделах позвоночника, боли и припухлость ушных раковин, снижение слуха, резкое снижение зрения.

Анамнез заболевания: заболел остро в мае 2021 г., когда без провоцирующих факторов появились осиплость голоса и боли в горле. Лечился амбулаторно у лор-врача (названия препаратов не помнит), боли и осиплость уменьшились. Через неделю появились боли в грудной клетке слева, через два дня — справа, выраженные боли во всех отделах позвоночника. Обращался к неврологу, выполнялось МРТ всех отделов позвоночника, картина дегенеративно-дистрофического заболевания позвоночника. Назначались НПВП инъекционно — с кратковременным улучшением. Через месяц от начала заболевания отметил появление болей давящего характера в глазах, ухудшение зрения. Получал стационарное лечение в ЦРБ по месту жительства, в период госпитализации развилась резкая потеря зрения (со слов пациента, «стена перед глазами»), выраженная гиперемия склер, затем появление болей «стреляющего» характера в голове, ушных раковинах и в глазах, выраженное увеличение и гиперемия, болезненность ушных раковин, что было расценено как аллергия. Пациент был выписан на амбулаторное лечение. Через месяц после выписки обратился на консультацию к терапевту в поликлиническое отделение Ленинградской областной клинической больницы, в экстренном порядке был госпитализирован в Ленинградскую областную клиническую больницу с диагнозом: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), средней тяжести, обострение. По данным КТ ОГК центрилобулярная и парасептальная эмфизема, малый гидроперикард. Лабораторно выявлялись умеренная анемия (Hb 94–81 г/л), высокие острофазовые показатели (СОЭ 69 мм/ч, СРБ 126–80 мг/л, АНФ 1:160, АНЦА < 1:40). На основании клинических данных (хондрит ушных раковин, хрящей гортани и трахеи, перистернальный хондрит и хондрит реберно-позвоночных сочленений, эписклерит и панувеит, снижение слуха), выявленной острофазовой активности, исключения АНЦА-ассоциированного васкулита установлен диагноз «РП». Сопутствующий диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, средней тяжести, вне обострения. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей. Шунтирование обеих бедренных артерий в 2016 г. Анемия смешанного генеза (железодефицитная, хронического воспаления) легкая. Кандидоз ротоглотки. Хронический катаральный ларингит.

Проведена пульс-терапия солумедролом 250 мг в/в кап № 3 с последующим переводом на пероральный прием преднизолона 40 мг/сут с улучшением — стал видеть очертания предметов, прошли боли в позвоночнике и грудной клетке, боли в горле. Офтальмологом диагностирован OU — панувеит, вторичная экссудативная отслойка сетчатки, вторичная офтальмогипертензия, проводились ретробульбарные инъекции глюкокортикоидов.

На фоне системной терапии глюкокортикостероидами (ГКС), местного лечения отмечалась редукция проявлений полихондрита (рис. 1), нормализация лабораторных показателей (СРБ 1,14 мг/л, СОЭ 7 мм/час, Нв 121 г/л), исчезновение гиперемии глаз (рис. 2), улучшение зрения (стал видеть очертания предметов), но сохранялось резкое снижение зрения. Учитывая тяжелое течение увеита с наличием вторичной отслойки сетчатки на обоих глазах, неадекватный ответ на ГКС, необходимость минимизировать дозу ГКС из-за значимой сопутствующей патологии (тяжелый атеросклероз), риска развития вторичной катаракты совместно с офтальмологами принято решение о включении в системную терапию моноклональных антител (ингибитора фактора некроза опухоли-альфа) в варианте адалимумаб. Адалимумаб зарегистрирован в РФ по показанию «лечение неинфекционного увеита и панувеита у взрослых при неадекватном ответе на терапию ГКС, в ситуациях, когда необходимо снижение дозы или отмена ГКС, а также когда терапия ГКС противопоказана.

Начата терапия адалимумабом по схеме лечения увеита: индукционная доза 80 мг на неделе 0, затем по 40 мг каждые 2 недели.

На фоне терапии адалимумабом отмечено быстрое снижение активности заболевания, купирование всех клинических проявлений, нормализация лабораторных показателей, что позволило в течение 6 месяцев снизить дозу ГКС до минимальной — 5 мг преднизолона в сутки, а через 8 месяцев от начала терапии добиться полной отмены преднизолона. Пациент наблюдался офтальмологом, отмечено уменьшение активности увеита (исчезновение экссудации, уменьшение пролиферативных изменений), улучшение зрения (восстановилась способность самостоятельно передвигаться, обслуживать себя).

Пациенту проводилась терапия адалимумабом в течение 12 месяцев, рецидивов заболевания не отмечено. Через год терапии адалимумаб отменен в связи с развитием ремиссии и отказом пациента от визитов в стационар.

Пациенту выполнена лазерная дисцизия вторичной катаракты OS в лазерном центре.

Нежелательных явлений на фоне лечения адалимумабом не отмечено.

Особенностью данного случая является поздняя диагностика редко встречающегося заболевания, несмотря на развитие типичных клинических проявлений: поражение трахеобронхиального дерева, хондрит ушных раковин, реберно-грудинных хрящей и реберно-позвоночных суставов, поражение глаз с развитием эписклерита и панувеита, а также быстрое развитие осложнений — снижение слуха и зрения. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует важность ранней диагностики болезни и своевременного назначения адекватного лечения с учетом особенностей клинических проявлений, необходимость мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с системными заболеваниями с поражением многих органов.

Е.П. Иливанова осуществляла сбор клинического материала, выполняла анализ данных.

Elena P. Ilivanova curated the clinical data, conducted data analysis.